Medicamentos GLP-1: comparación de los agonistas aprobados

Guía completa: GLP-1: guía completa de semaglutida, tirzepatida y más

La búsqueda «medicamentos GLP-1» agrupa en realidad a una familia de moléculas con historias y propiedades distintas. Esta guía de referencia, pensada para el médico, ordena los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA) por origen, estructura y duración de acción, y los compara con lo que se ha publicado: ensayos de seguridad cardiovascular, ensayos de peso y comparaciones directas. No incluye dosis ni recomendaciones de uso; es un mapa de la evidencia. Para el panorama general de la clase, véase la guía completa de GLP-1.

Qué es un medicamento GLP-1 y qué no lo es

El GLP-1 es una hormona intestinal (una incretina) que estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, frena el glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y actúa sobre centros de saciedad del cerebro¹. La hormona natural dura apenas minutos en sangre porque la enzima DPP-4 la degrada, así que ningún medicamento la usa tal cual: todos son análogos modificados o moléculas emparentadas que resisten esa degradación²⁴.

Dentro de la clase conviene separar tres grupos. Los agonistas puros del receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida, lixisenatida, dulaglutida, albiglutida, semaglutida) activan un solo receptor⁴. Los agonistas duales (tirzepatida) activan además el receptor del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)¹⁶¹⁷. Y los fármacos orales no peptídicos, que no son análogos de la hormona, son otro capítulo: véase orforglipron y los GLP-1 orales no peptídicos. Esta guía se ocupa de los dos primeros grupos, todos peptídicos.

Estructura y duración: cómo se diferencian las moléculas

La diferencia práctica entre estos medicamentos es sobre todo cómo evitan la degradación y la eliminación renal. Hay tres estrategias⁴:

• Origen en la exendina-4. La exenatida es la versión sintética de la exendina-4, un péptido hallado en la saliva del monstruo de Gila, resistente a la DPP-4 sin necesidad de modificarlo mucho⁴. La lixisenatida deriva también de la exendina-4⁴. La exenatida existe en una formulación de liberación prolongada semanal, cuyos resultados a cinco años se publicaron en DURATION-1⁵.
• Acilación para unirse a la albúmina. La liraglutida añade un ácido graso al GLP-1 humano modificado; esa cola se pega a la albúmina plasmática y alarga la acción hasta permitir una administración diaria². La semaglutida usa el mismo principio, con un enlazador y un diácido graso optimizados y cambios que la protegen de la DPP-4, y está diseñada para una administración semanal³.
• Fusión a una proteína grande. La dulaglutida fusiona un análogo de GLP-1 a un fragmento Fc de inmunoglobulina; la albiglutida se fusionaba a albúmina. El tamaño frena la filtración renal y permite la administración semanal⁴¹⁰.

La tirzepatida, el agonista dual, es un péptido que activa los receptores de GIP y de GLP-1 y también se administra una vez por semana¹⁶¹⁷. Para entender por qué un segundo receptor cambia la magnitud del efecto, véase el mecanismo de la tirzepatida: GIP, GLP-1 y la paradoja.

Seguridad cardiovascular: lo que mostraron los ensayos, molécula por molécula

Desde que los reguladores exigen demostrar seguridad cardiovascular en fármacos para diabetes tipo 2, cada GLP-1RA tuvo su gran ensayo. Los resultados no son uniformes, y es un error hablar de «efecto de clase» sin matices⁴:

• Lixisenatida (ELIXA): en pacientes con síndrome coronario agudo reciente cumplió no inferioridad, pero no mostró superioridad: el resultado fue neutro⁶.
• Liraglutida (LEADER): redujo el desenlace cardiovascular mayor con HR 0,87 (IC 95 % 0,78–0,97), y la mortalidad cardiovascular con HR 0,78⁷.
• Semaglutida semanal (SUSTAIN-6): HR 0,74 (IC 95 % 0,58–0,95) para eventos mayores, con un aumento de complicaciones de retinopatía (HR 1,76) que obligó a vigilar⁸.
• Exenatida semanal (EXSCEL): no inferior, con HR 0,91 (IC 95 % 0,83–1,00), sin superioridad estadística⁹.
• Albiglutida (HARMONY): HR 0,78 en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida¹⁰.
• Dulaglutida (REWIND): HR 0,88 (IC 95 % 0,79–0,99) en una población con muchos pacientes sin enfermedad cardiovascular previa¹¹.
• Semaglutida oral (PIONEER 6): no inferior, sin superioridad en el desenlace compuesto, con menor mortalidad cardiovascular como hallazgo secundario (HR 0,49)¹².
• Efpeglenatida (AMPLITUDE-O): HR 0,73 para eventos mayores y 0,68 para un compuesto renal; no es un medicamento comercializado, pero ilustra que el beneficio no se limita a una molécula¹³.

Más recientemente, SELECT probó semaglutida en personas con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular previa sin diabetes, con una reducción de eventos mayores (HR 0,80; IC 95 % 0,72–0,90)¹⁹. Ese resultado extendió la discusión de una clase para diabetes a una clase con beneficio en obesidad. Para el panorama más amplio de desenlaces duros, véase GLP-1 más allá del peso.

Peso y glucosa: qué muestran los ensayos y los cara a cara

En obesidad, la escala de la pérdida de peso crece con la potencia de la molécula. Liraglutida 3,0 mg, en SCALE, produjo una pérdida media de 8,4 kg frente a 2,8 kg con placebo a las 56 semanas¹⁴. Semaglutida 2,4 mg, en STEP 1, logró −14,9 % del peso corporal a 68 semanas frente a −2,4 % con placebo¹⁵. Y tirzepatida, en SURMOUNT-1, alcanzó hasta −20,9 % a 72 semanas con la dosis más alta¹⁷.

Los datos más fiables para comparar son los ensayos cara a cara. En diabetes tipo 2, SURPASS-2 asignó al azar tirzepatida o semaglutida 1 mg; todas las dosis de tirzepatida redujeron más la HbA1c (diferencias de −0,15, −0,39 y −0,45 puntos porcentuales) y el peso (−1,9, −3,6 y −5,5 kg)¹⁶. En obesidad sin diabetes, SURMOUNT-5 comparó tirzepatida con semaglutida: −20,2 % frente a −13,7 % del peso a 72 semanas¹⁸. Hasta ahora, estos dos ensayos son la evidencia directa más sólida entre las dos moléculas más usadas.

Efectos adversos comunes a toda la clase

Los efectos gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómito, estreñimiento) son los más frecuentes en todos los ensayos de la clase y suelen ser más marcados al iniciar el tratamiento o escalar la dosis¹⁶¹⁸. En SURPASS-2, por ejemplo, las náuseas aparecieron en 17 % a 22 % con tirzepatida y en 18 % con semaglutida¹⁶. Un análisis de reclamaciones de seguros en personas que usaron GLP-1RA para bajar de peso describió más pancreatitis, gastroparesia y obstrucción intestinal que con otro fármaco para la obesidad; es un estudio observacional y no prueba causalidad, pero justifica la vigilancia²⁰. La seguridad tiroidea se trata aparte en GLP-1 y cáncer de tiroides, y el perfil de la tirzepatida en efectos secundarios de la tirzepatida.

Cómo leer estas comparaciones sin equivocarse

Un cuadro que pone lado a lado el HR de cada ensayo cardiovascular invita a ordenar los fármacos del mejor al peor, pero es una trampa. Las poblaciones son distintas (LEADER y SUSTAIN-6 incluyeron pacientes de muy alto riesgo; REWIND, muchos de riesgo moderado), las duraciones y la definición de desenlaces cambian, y los ensayos no se diseñaron para comparar⁴⁷⁸¹¹. Solo los cara a cara permiten comparar dos fármacos, y aun así cada uno responde a una población y a una duración concretas¹⁶¹⁸. Quien lea una tabla de «efectividad» debe preguntar siempre contra qué comparador y en qué población.