DSIP: el péptido del sueño delta, cincuenta años después

Un péptido hallado en la sangre de conejos dormidos

El DSIP (delta sleep-inducing peptide, emideltida) fue aislado por el grupo de Monnier y Schoenenberger en Basilea a partir de sangre venosa cerebral de conejo². Según el documento técnico de la FDA, se obtuvo de la sangre de conejos en respuesta a la estimulación eléctrica del tálamo³. En 1977 publicaron su secuencia: Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, nueve aminoácidos¹.

El experimento de caracterización fue cuidadoso para su época: los investigadores sintetizaron el péptido, cinco posibles productos metabólicos, dos análogos con aminoácidos intercambiados y un tripéptido relacionado, y los infundieron en los ventrículos cerebrales de conejos en condiciones doble ciego. Se evaluaron 58 conejos, incluidos los controles, y solo el DSIP sintético aumentó de forma significativa y específica los patrones de ondas delta y de husos en el electroencefalograma¹. Este artículo profundiza en lo que se resumió brevemente en Semax, Selank y DSIP.

El misterio: sin gen, sin precursor, sin receptor

Casi cinco décadas después, el DSIP sigue siendo una anomalía. Una revisión de 2006 señala que el vínculo con el sueño nunca se caracterizó, en parte por la falta de aislamiento del gen, de la proteína precursora y de un posible receptor; describe la hipótesis del DSIP como factor del sueño como «extremely poorly documented and still weak» (en español: «extremadamente poco documentada y todavía débil»), y añade que su estructura no se parece a la de ninguna familia de péptidos conocida². Los mismos autores observaron actividad promotora del sueño de ondas lentas con ciertos análogos sintéticos, «but not DSIP itself» (en español: «pero no con el propio DSIP»), y proponen que existe un péptido endógeno similar responsable de la inmunorreactividad tipo DSIP².

Esa inmunorreactividad ha generado confusiones. Al buscar la proteína, un grupo aisló en cerebro porcino una proteína con cremallera de leucina inmunorreactiva frente al DSIP (DIP), cuyo homólogo humano se parece a los reguladores transcripcionales de la familia TSC-22, no al nonapéptido⁴. Y en humanos sanos, el DSIP circulante sigue un ritmo diario con su máximo a las 15:00 y su mínimo a la 01:00, correlacionado con la temperatura corporal (r² = 0,66), y es más bajo durante el sueño REM y el de ondas lentas que en vigilia⁵: el patrón opuesto al de una «hormona del sueño» simple.

Sueño en humanos: de los estudios abiertos a los ensayos controlados

Los primeros datos clínicos fueron alentadores. Schneider-Helmert resumió dos estudios en insomnio en los que inyecciones únicas de 25 nmol/kg antes de dormir mejoraron el sueño, con una normalización de su estructura tras cuatro administraciones⁶. En un estudio abierto, 7 pacientes con insomnio grave recibieron series de 10 inyecciones y en todos menos uno el sueño se normalizó durante seguimientos de 3 a 7 meses⁷. Según la FDA, el primer estudio en humanos, aleatorizado, doble ciego y cruzado en 6 voluntarios sanos, describió un aumento mediano del 59 % del tiempo de sueño en los 130 minutos posteriores a la infusión, sin pérdida de alerta³. En narcolepsia solo hay un caso: un hombre de 35 años en el que las inyecciones repetidas redujeron los ataques de sueño y aumentaron la alerta diurna⁸.

Los ensayos controlados fueron más modestos. En un estudio doble ciego y cruzado con 25 nmol/kg durante cuatro noches, las diferencias frente a placebo ya existían en la línea de base, y los autores concluyeron que la mejoría era «of little clinical significance» (en español: «de escasa relevancia clínica»)⁹. En otro ensayo doble ciego con 16 pacientes con insomnio crónico, el DSIP se asoció a mayor eficiencia y menor latencia del sueño, pero los efectos fueron débiles y en parte atribuibles a un cambio casual en el grupo placebo¹⁰. La FDA resumió el conjunto como «inconclusive and at best preliminary» (en español: «no concluyente y, en el mejor de los casos, preliminar»)³.

Abstinencia de alcohol y opiáceos

La hipótesis provenía de estudios en animales en los que el efecto del DSIP sobre el sueño se revertía con naloxona¹¹. En Ginebra, 107 pacientes hospitalizados con abstinencia de alcohol (n = 47) u opiáceos (n = 60) recibieron DSIP intravenoso. Según la valoración clínica de médicos y enfermería, los signos y síntomas desaparecieron o mejoraron de forma marcada y rápida en el 97 % de los pacientes con dependencia de opiáceos y el 87 % de los alcohólicos evaluados; la ansiedad tardó más en ceder y la tolerancia fue buena, salvo cefalea en algunos¹¹. En un estudio abierto posterior con 7 pacientes con dependencia de opioides, la puntuación media de abstinencia (SOWS) bajó de 34,4 a 17,8 tras la primera inyección, aunque solo dos completaron el esquema previsto³.

La lectura de la FDA es que ninguno de estos estudios tenía grupo control ni cegamiento³. Sobre seguridad, contó dosis de 25 a 150 nmol/kg administradas por vía intravenosa a 209 sujetos durante 1 a 15 días, sin notificaciones en su sistema FAERS; en el estudio de Ginebra, nueve pacientes tuvieron efectos leves y transitorios y tres, efectos graves (dos con hipotensión al inicio de la primera inyección)³.

Estrés, eje hipofisario y mitocondria

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y cruzado con 11 voluntarios sanos, una dosis intravenosa de 25 nmol/kg redujo la ACTH plasmática durante al menos 3 horas frente a solución salina, sin cambios en el cortisol¹². Sin embargo, otro grupo no observó ningún efecto del DSIP sobre la respuesta de ACTH y cortisol a la CRH (5 hombres por condición) ni sobre el pico de ACTH y cortisol tras una comida (10 hombres)¹³. En el laboratorio, el pretratamiento de ratas con DSIP impidió por completo la reducción de la respiración mitocondrial cerebral inducida por hipoxia¹⁴. La FDA enumera además efectos en roedores sobre la temperatura, la respuesta al estrés, el estrés oxidativo, las convulsiones y el dolor, y describe un mecanismo en parte opioide: el DSIP no se une a receptores opioides, pero facilita la liberación de encefalinas³.

Vida media, paso al cerebro y análogos

El DSIP desaparece rápido del plasma: en 4 perros, la vida media fue de 4,0 ± 0,7 minutos, y de 2,9 y 2,0 minutos en un mono y en ratas¹⁵. La FDA cita una vida media de 5 a 10 minutos en suero humano in vitro, por hidrólisis a partir del extremo N-terminal³. Aun así, un análogo radiomarcado atraviesa la barrera hematoencefálica de la rata y la barrera sangre-LCR del perro por un mecanismo no competitivo¹⁶. Entre los análogos estudiados por investigadores figuran el DSIP-12, con β-alanina en la posición 2, que en un modelo de convulsiones en ratas fue más eficaz que el DSIP¹⁷, y el Deltaran, un producto de DSIP con glicina³¹⁴. La ficha de investigación del producto está en DSIP.

Dónde termina la evidencia

• Los estudios clínicos son de las décadas de 1980 y 1990, con muestras de 1 a 107 sujetos, casi siempre por vía intravenosa³⁷⁸¹¹.
• Los dos ensayos controlados con placebo en insomnio no confirmaron un beneficio clínico claro⁹¹⁰.
• Los estudios de abstinencia no tuvieron grupo control ni cegamiento³.
• No hay estudios farmacocinéticos por vía subcutánea, y la FDA advirtió que su acción sobre el sistema opioide «could lead to development of addiction» (en español: «podría conducir al desarrollo de adicción»)³.

En julio de 2026, el comité asesor de la FDA votó 6 a favor, 7 en contra y una abstención, contra incluir la emideltida en la lista de sustancias para preparación magistral¹⁸. Un testigo resumió el problema: «the last study on this was 30 years old» (en español: «el último estudio sobre esto tenía 30 años»)¹⁸.