Después de la semaglutida: CagriSema, orforglipron, MariTide y la trampa de los estimandos

Qué es un estimando y por qué cambia el número

Los ensayos modernos de obesidad reportan dos cifras, siguiendo el marco de estimandos del anexo ICH E9(R1), vigente desde 2020¹². El estimando de política de tratamiento analiza a todos los aleatorizados, aunque hayan suspendido el fármaco: se acerca más a la práctica real. El estimando de producto (o de eficacia) estima el efecto si todos hubieran seguido el tratamiento: da números mayores. Los comunicados de resultados preliminares a veces destacan el segundo (como el 22,7 % de CagriSema⁹); las publicaciones de REDEFINE 1 y GLORY-1 usan el primero como análisis principal¹⁶.

CagriSema: buena, pero por debajo de lo esperado

En REDEFINE 1 (3417 adultos), cagrilintida más semaglutida se asoció a −20,4 % frente a −3,0 % con placebo (política de tratamiento), con eventos gastrointestinales en 79,6 % frente a 39,9 %¹. El estimando de producto fue de 22,7 %⁹. En diabetes tipo 2 (REDEFINE 2, 1206 adultos), −13,7 % frente a −3,4 %². Como referencia, la semaglutida sola se asoció a −14,9 % frente a −2,4 % a 68 semanas en STEP 1¹³, y la cagrilintida, un análogo de amilina de acción prolongada, a −6,0 % a −10,8 % frente a −3,0 % en su ensayo de fase 2 (estimando de producto)¹⁴.

Orforglipron: la primera pastilla no peptídica

El orforglipron es una molécula pequeña, no un péptido, que activa el receptor de GLP-1 por vía oral. En ATTAIN-1 (3127 adultos), la dosis de 36 mg se asoció a −11,2 % frente a −2,1 % a 72 semanas; la suspensión por efectos adversos fue de 5,3–10,3 % frente a 2,7 %³. En ACHIEVE-4 fue no inferior a la insulina glargina en eventos cardiovasculares (HR 0,84)⁵. La FDA lo aprobó el 1 de abril de 2026¹⁰. Un análisis conjunto de sus ensayos de fase 3 no encontró casos de lesión hepática inducida por el fármaco¹⁶.

MariTide, survodutida y mazdutida

• MariTide (maridebart cafraglutida), mensual: −12,3 % a −16,2 % a 52 semanas frente a −2,5 % en la cohorte con obesidad sin diabetes (465 de los 592 adultos de este ensayo de fase 2); los eventos gastrointestinales fueron frecuentes, y menos con escalada de dosis y una dosis inicial más baja⁴. La molécula une un anticuerpo antagonista del receptor de GIP con análogos de GLP-1; en fase 1, la pérdida de peso se mantuvo hasta 150 días después de la última dosis¹⁵.
• Survodutida (SYNCHRONIZE-1, 725 adultos): −12,2 % y −13,0 % frente a −5,4 % a 76 semanas (estimando de régimen de tratamiento), con eventos gastrointestinales en 80,9–89,7 % frente a 47,9 % con placebo⁷. La caída del placebo de 5,4 % recuerda que el contexto del ensayo también cuenta.
• Mazdutida (GLORY-1, China): −11,0 % y −14,0 % frente a +0,3 % a 48 semanas con el estimando de política de tratamiento⁶. Con 9 mg (GLORY-2), −16,65 % frente a −1,50 % a 60 semanas, con vómitos en 53,1 %⁸. China la aprobó en junio de 2025 para el control crónico del peso, con GLORY-1 como base principal¹⁷.

Por qué esto importa al médico

Comparar cifras entre fármacos sin mirar el estimando, la duración y la población del ensayo lleva a conclusiones erróneas¹⁶. Y para el debate de los péptidos «de investigación», el mensaje es otro: la mayoría de estas moléculas aún no está aprobada por la FDA¹⁰, y lo que se vende con esos nombres fuera de la cadena regulada no tiene los controles de los productos de los ensayos¹¹.